Das Museum befindet sich in ehemaligen, zwischen 1787 und 1799 erbauten Kauf- und Handelsherrenhäusern. Es geht auf die Sammlungen des 1873 gegründeten Altertumsvereins und der seit 1884 bestehenden Museumsgesellschaft zurück. Die 1912 vereinigten Sammlungen beider Vereine bildeten die Grundlage des 1933 eröffneten Museums. Das Museum entfaltete in der Folgezeit eine zielstrebige Sammeltätigkeit und erwarb u. a. naturkundliches Sammelgut, eine Sammlung zu Leben und Werk des aus dem Vogtland stammenden Vormärzdichters Julius Mosen (1803-1869) und den Nachlaß des Malers und Illustrators Hermann Vogel (1854-1921) sowie wertvolle Bestände an Keramik, Zinn- , Kupfer- und Messinggerät. Hervorzuheben ist außerdem die vorwiegend aus Plauener Produktion stammende Spitzen- und Textilsammlung.
Zu den Kostbarkeiten des Museums gehören der Festsaal aus den Jahren 1787 bis 1789 und die bürgerlichen Wohnräume der Biedermeierzeit. Der Festsaal im Louis-Seize-Stil vermittelt einen Einblick in die gehobene bürgerliche Wohnkultur und -architektur des ausgehenden 18. Jahrhunderts. In der "Kupferküche" präsentieren sich über 600 formschön gearbeitete einheimische Kupfergeräte aus dem 18./19. Jahrhundert. Das Regionalmuseum setzt seine Sammlungs- und Ausstellungsschwerpunkte auf den Gebieten der Geschichte und Kulturgeschichte, der Kunst und dem Kunsthandwerk sowie der Volkskunde des Vogtlandes. Zu den wichtigen Themen der derzeit neu zu konzipierenden Ausstellung gehören die Ur- und Frühgeschichte, die Entwicklung der Stadt Plauen, die Geschichte der regionalen Textilproduktion sowie die Leistung bedeutender Persönlichkeiten des Vogtlandes. Seit 1951 gibt das Museum eine wissenschaftliche Schriftenreihe heraus, die bisher 61 Titel zur regionalen Geschichte, Kultur und Natur sowie zur Heimatkunde umfaßt. Die denkmalgeschützten Museumsgebäude werden gegenwärtig umfassend rekonstruiert.
Als Außenstellen sind dem Museum die Gedenkstätte "Jüdischer Friedhof" in Plauen, Oberjößnitzer Weg, und das Hermann-Vogel-Haus in Krebes (Gemeinde Burgstein) angegliedert.
