Die Graphische Sammlung verwahrt über 55.000 Handzeichnungen, druckgraphische Arbeiten, Plakate und illustrierte Bücher. Zeitlich reicht ihr Spektrum vom Spätmittelalter bis zur zeitgenössischen Kunst oder von Albrecht Dürer bis zu Georg Baselitz, regional von Deutschland über die Niederlande und Frankreich bis nach Italien.
Das Herzstück der Sammlung bilden die kostbaren Klebebände mit alter Druckgraphik aus der ehemaligen Bibliothek des Schlosses Wilhelmshöhe mit Meisterwerken von Jacques Callot, Hendrick Goltzius oder Giovanni Battista Piranesi. Niederländische und italienische Altmeisterzeichnungen sowie die Werke der Kasseler Akademiekünstler und -lehrer von Johann Heinrich Tischbein d. Ä. über Ludwig Emil Grimm bis zu Fritz Winter runden den Bestand ab. Eine Besonderheit bildet die umfangreiche Sammlung an Architekturzeichnungen vor allem zu den großen Bauvorhaben der hessischen Landgrafen.
Seit den 1960er Jahren wurde die Sammlung mit großem Engagement in die Moderne fortgesetzt. Umfangreiche Konvolute an Zeichnungen und Druckgraphik von Ernst Ludwig Kirchner und den Brücke-Künstlern, von Ernst Wilhelm Nay oder prominenten Vertretern der informellen Kunst wie Wols, Jean Dubuffet oder den Quadriga-Künstlern können heute von interessierten Besuchern vor Ort studiert werden.
