Aus der ehemaligen Grafschaft Wertheim zeigt das Museum Sammlungsbestände. Werkzeuge und Produkte des vorindustriellen Handwerks, Objekte der Fischer- und Schifferzunft, ferner Zeugnisse zur Geschichte der Stadt und Grafschaft Wertheim sowie ein Münzkabinett mit Prägungen von 1300 bis 1809, Münzstempel und historische Prägemaschinen gehören zu den Ausstellungsstücken. Das Museum beherbergt darüber hinaus eine Kunstsammlung mit sakralen Werken, eine Kollektion mit Scherenschnitten des 19. Jahrhunderts sowie die Fränkische Galerie mit Gemälden und Zeichnungen des 19. und frühen 20. Jahrhunderts. Die fränkischen Bilder von Otto Modersohn (1865-1943) und Louise Modersohn-Breling (1883-1950) und ihres Freundeskreises werden im Otto-Modersohn-Kabinett präsentiert. Das Museum ist aus der 1878 gegründeten "Städtischen Altertumshalle" hervorgegangen. 1989 wurde im ehemaligen Rathaus die Sammlung in ihrer jetzigen Form, zu der auch eine Dokumentation zur Geschichte der Vertriebenen aus Schlesien und Ungarn gehört, neu eröffnet. Das Museum ist seit Dezember 1999 durch einen Glassteg mit dem "Haus der Vier Gekrönten" verbunden. Die Dependance "Fruchtscheuer" mit einem Exponatenbestand ländlichen Kulturguts beherbergt das Kloster Bronnbach.
